L’EPFL découvre un mécanisme responsable des maladies neurologiques

Plusieurs maladies neurodégénératives, telles que la maladie d’Alzheimer, la maladie de Parkinson et la maladie de Charcot (également appelée SLA, sclérose latérale amyotrophique) sont dues à des protéines qui s’égarent avant de s’agréger en fibrilles s’accumulant dans des aires cérébrales spécifiques. La protéine très instable appelée TDP-43 est suspectée d’être la principale responsable.

L’agrégation de la protéine TDP-43 est en effet une caractéristique principale de la SLA et d’autres maladies neurodégénératives. Une fois formés, ces agrégats peuvent se propager dans différentes aires cérébrales où ils altèrent la TDP-43 normale et fonctionnelle. Mais qu’est-ce qui déclenche l’agrégation de la TDP-43? Quels sont les mécanismes responsables de la libération de ses effets pathogènes? Ce manque de connaissances empêche le développement de médicaments efficaces pour bloquer cette agrégation ou neutraliser ses propriétés toxiques.

Dans une étude de l’EPFL, publiée dans la revue «Nature Neuroscience» et menée en collaboration avec des scientifiques de l’Université de Pennsylvanie, Senthil T.Kumar et Hilal Lashuel ont découvert un nouveau mécanisme responsable de la libération des effets pathogènes de l’agrégat de TDP-43, préparé en éprouvette ou isolé à partir du cerveau de patients après leur mort. Les surfaces de ces agrégats doivent d’abord être clivées (fendues) par des enzymes pour révéler des surfaces collantes cachées qui attirent les protéines TDP-43 normales et provoquent la formation de nouveaux agrégats.

À l’aide de la cryomicroscopie électronique, les scientifiques ont montré que les filaments de TDP-43 sont enfouis à l’intérieur d’un filament plus grand et sont inaccessibles, c’est-à-dire qu’ils ne sont pas encore pathologiques, car ils sont recouverts par les parties globulaires de la protéine. Tant que ces filaments sont enfouis, ils sont invisibles et ne sont pas accessibles à d’autres molécules ou protéines. Autrement dit, la TDP-43 devient pathologique lorsque son revêtement extérieur est fendu pour révéler ses filaments internes «collants», mais reste invisible lorsque son revêtement extérieur est intact.

«Nos résultats montrent que l’inhibition des enzymes responsables du clivage du filament de TDP-43 représente une stratégie thérapeutique viable pour ralentir la formation des agrégats de TDP-43 et empêcher leur propagation dans le cerveau, freinant ainsi la progression de la maladie. Dans un second temps, nous prévoyons d’identifier ces enzymes et de déterminer si l’inhibition de leur activité pourrait prévenir l’agrégation de la TDP-43 et la neurodégénérescence dans des modèles cellulaires et animaux de la SLA», explique Hilal Lashuel, professeur à l’EPFL et responsable du laboratoire qui a mené l’étude.

Ces récents résultats ont également des répercussions sur le développement de nouveaux outils et méthodes de diagnostic précoce de la SLA et d’autres maladies neurodégénératives. La couche globulaire protectrice peut expliquer pourquoi les fibrilles de TDP-43 sont si difficiles à détecter. Souvent, les méthodes standards et les colorants couramment utilisés pour détecter et surveiller la formation de fibrilles par d’autres protéines suspectes dans le cerveau n’ont pas permis de détecter les fibrilles de TDP-43. «Cela explique également pourquoi il a été très difficile de mettre au point des agents d’imagerie utilisant des fibrilles intactes de TDP-43. Ces agents d’imagerie sont indispensables pour permettre un diagnostic précoce, suivre la progression de la maladie et évaluer l’efficacité des nouvelles thérapies», poursuit Senthil T. Kumar, principal auteur de l’article.

Les scientifiques ont montré qu’ils pouvaient produire des fibrilles de TDP-43 avec la même séquence centrale que celle des fibrilles provenant du cerveau des patients. «Mais nous devons encore déterminer si le noyau de fibrille non masqué présente la même structure, précise Hilal Lashuel. Si nous y parvenons, nous disposerons alors du seul système permettant de produire la pathologie réelle dans l’éprouvette. Cela aura d’importantes répercussions sur la compréhension de l’influence des mutations et modifications protéiques liées à la maladie sur l’agrégation de TDP-43 et facilitera le développement de nouveaux médicaments qui bloquent cette agrégation, neutralisent sa pathogénicité ou se lient aux agrégats de TDP-43 et facilitent leur détection dans le cerveau».