Du zinc pour soigner une grave maladie génétique infantile

Les encéphalopathies pédiatriques d’origine génétique causent de sévères handicaps moteurs et intellectuels dès la naissance. L’une de ces maladies, identifiée en 2013, est due à des mutations sur le gène GNAO1. Les enfants porteurs de ces mutations présentent d’importants troubles cliniques: retard du développement intellectuel et moteur, mouvements incontrôlables, ou encore épilepsie plus ou moins sévère parfois accompagnée de lésions et d’atrophies cérébrales.

Le gène GNAO1 code pour une protéine appelée «Gαo» qui est l’une des briques les plus essentielles de la construction des cellules neuronales. La mutation n’est que partielle: «Ce qui signifie que l’une des deux copies du gène est fonctionnelle et l’autre mutée», explique Vladimir Katanaev, professeur au Département de physiologie cellulaire et métabolisme de la Faculté de médecine de l’UNIGE, qui a dirigé ces travaux à découvrir dans la revue «Science Advances». «Or, même si les neurones disposent d’une moitié de protéines normales, les résultats neurodéveloppementaux sont dévastateurs.»

Les protéines Gαo suivent un cycle d’activation et de désactivation nécessaire au fonctionnement cellulaire. Les mutations sur le gène GNAO1 amènent au remplacement d’un acide aminé de la protéine Gαo par un autre. Ces protéines mutées s’activent alors très rapidement, mais ne sont pas capables de se désactiver par hydrolyse et se retrouvent ainsi piégées dans un état d’activation permanent. Car cette mutation déplace un acide aminé crucial pour enclencher le mécanisme d’hydrolyse.

Les scientifiques ont basé la suite de leur étude sur ces premiers résultats fondamentaux. «Notre objectif est d’essayer de trouver un traitement qui pourrait limiter les symptômes de la maladie et améliorer la qualité de vie des malades et de leur famille». Pour cela, l’équipe de recherche a testé par criblage des milliers de médicaments déjà approuvés, dans l’idée d’identifier une molécule capable de réactiver l’hydrolyse. «En effet, il n’y a généralement pas, pour les maladies rares, les moyens de développer une molécule nouvelle. Le repositionnement de molécules médicamenteuses déjà disponibles, approuvées et sûres peut s’avérer une stratégie payante.»

Une molécule, la pyrithione de zinc, est sortie du lot: elle repositionne l’acide aminé à sa place normale, ce qui permet à l’hydrolysation de se faire. «Il s’agit d’un vieux médicament antifongique et antibactérien utilisé sous forme de crème dans certaines maladies de peau. Nous avons poussé l’analyse un peu plus loin afin de déterminer si toute ou une partie de cette molécule était efficace. Il s’avère que c’est l’ion de zinc qui l’est. On le trouve très facilement en pharmacie. Il est déjà approuvé dans le traitement de la dépression légère, l’insomnie, et même dans certains cas des troubles développementaux chez les enfants», indique Vladimir Katanaev.

Pour confirmer ce résultat, l’équipe de recherche a fait appel à un modèle animal novateur: la mouche drosophile. «Nous avons modifié le génome de mouches pour répliquer la mutation du gène GNAO1, en conservant, comme chez l’être humain, une copie normale du gène», détaille Mikhail Savitskiy, chercheur dans le laboratoire de Vladimir Katanaev et spécialiste de la modélisation des maladies chez les drosophiles. «Les mouches présentaient alors des problèmes de mobilité et une durée de vie réduite.» Or, l’adjonction de zinc à leur régime alimentaire tout au long de leur vie, dès le stade larvaire, leur permettait de supprimer ces symptômes presque complètement.

«Ce résultat est vraiment étonnant, d’autant que le zinc est une substance très sûre, bien tolérée et peu onéreuse.» Les premiers essais sur des patients s’annoncent prometteurs; des essais cliniques vont maintenant être mis en place afin d’évaluer si une amélioration peut être mesurée à long terme.